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精神分裂症风险始于胚胎期的证据

2018-11-28 12:08:41

精神分裂症风险始于胚胎期的证据

生物通报道:目前,美国Salk生物研究所的科学家们,利用新的干细胞技术发现,从精神分裂症患者皮肤细胞产生的神经元,在发育阶段早期表现异常,为这种疾病的早期检测和潜在疗法,提供了一个线索。

相关研究结果发表在近的《Molecular Psychiatry》杂志。该结果支持这一理论:终导致精神分裂症的神经机能障碍,可能开始于子宫内的胚胎大脑中。

本文通讯作者、Salk生物研究所的遗传学教授Fred H. Gage指出:“这项研究旨在探讨大脑中那些引起精神分裂症的、可早检测的变化。我们惊讶地发现,在如此早的发育过程中,可以检测到神经功能的缺陷。”

目前,世界上超过1.1%的人患有精神分裂症,仅在美国就估计有三百万例。为之付出的经济成本很高:在2002年,美国在治疗和管理这种疾病上,花费了将近630亿美元。情感成本仍然较高:这些精神分裂症患者中有10%因疾病负担而有自杀倾向。

虽然精神分裂症是一种破坏性的疾病,但科学家们对其背后的病因,以及大脑中那些细胞受到影响和如何受到影响,仍然知之甚少。以前,科学家们只能通过检查死后患者的大脑,来研究精神分裂症,但是年龄、压力、药物治疗或药物滥用经常会改变或损坏这些患者的大脑,使科学家很难查明这种疾病的起因。

Salk生物研究所的科学家们,通过利用干细胞技术,避开了这一障碍。他们从患者身上取皮肤细胞,诱导这些细胞恢复到一种初期的干细胞形式,然后使它们长成较早阶段的神经元(称为神经前体细胞,NPCs)。这些NPCs与发育期胎儿大脑中的细胞非常相似。

研究人员利用4名精神分裂症患者和6名非精神分裂症患者的皮肤细胞,制备了NPCs。他们在两种类型的分析中检测了这些细胞:在一种分析中,他们研究这些细胞移动并与特定表面相互作用的程度;在另外一种分析中,他们通过成像线粒体(为细胞产生能力的微小细胞器)研究细胞内的应激。

在这两种分析中,研究人员发现,来自精神分裂症患者的NPCs,明显不同于取自对照组的NPCs。特别是,具有精神分裂症倾向的细胞,其两大类蛋白质表现出不同寻常的活性:那些参与粘附性和连通性的蛋白,和那些参与氧化应激的蛋白。精神分裂症患者的神经元,往往具有异常的迁移(这可能会导致随后在大脑中观察到的较差连通性)和氧化应激水平增加(可导致细胞死亡)。

这些研究结果,与目前盛行的一种理论一致,这种理论认为,怀孕期间发生的事件可能会导致精神分裂症,尽管这种疾病在成年早期之前并没有表现出来。过去的研究表明,孕期经受过感染、营养不良或极端压力的母亲,其子女发展精神分裂症的风险更高。其中的原因是未知的,但是遗传和环境因素可能都发挥作用。

Gage表示:“这项研究表明,可能有机会为早期阶段的精神分裂症患者创建诊断测试方法。”本文作者、西奈山伊坎医学院的助理教授Kristen Brennand称,令他们惊讶的是,皮肤源性神经元保留在一个如此早的发育阶段。他说:“我们意识到,它们并不是成熟的神经元,但只是像早期妊娠中的神经元一样老。所以,我们并没有研究精神分裂症,而是研究患者真正患病之前很长一段时间内出错的事件。”

有趣的是,研究还发现,抗精神病药如氯氮平和洛沙平并不会改善NPCs迁移,而且,洛沙平竟然还会恶化这些细胞的迁移。

Brennand指出:“这个实验给出的结果与我们所期待的相反。事后使用治疗症状的药物,并不能有助于阻止疾病。”他介绍说,这项工作下一步将把样本数量增加到更多患者,并研究成百上千名患者的样本。

(生物通:王英)

延伸阅读:《urosci.》解析精神分裂症患者大脑如何理解世界

生物通推荐原文摘要:Phenotypic differences in hiPSC NPCs derived from patients with schizophreniaAbstract: Consistent with recent reports indicating that neurons differentiated in vitro from human-induced pluripotent stem cells (hiPSCs) are immature relative to those in the human brain, gene expression comparisons of our hiPSC-derived neurons to the Allen BrainSpan Atlas indicate that they most resemble fetal brain tissue. This finding suggests that, rather than modeling the late features of schizophrenia (SZ), hiPSC-based models may be better suited for the study of disease predisposition. We now report that a significant fraction of the gene signature of SZ hiPSC-derived neurons is conserved in SZ hiPSC neural progenitor cells (NPCs). We used two independent discovery-based approaches—microarray gene expression and stable isotope labeling by amino acids in cell culture (SILAC) quantitative proteomic mass spectrometry analyses—to identify cellular phenotypes in SZ hiPSC NPCs from four SZ patients. From our findings that SZ hiPSC NPCs show abnormal gene expression and protein levels related to cytoskeletal remodeling and oxidative stress, we predicted, and subsequently observed, aberrant migration and increased oxidative stress in SZ hiPSC NPCs. These reproducible NPC phenotypes were identified through scalable assays that can be applied to expanded cohorts of SZ patients, making them a potentially valuable tool with which to study the developmental mechanisms contributing to SZ.

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